CD40它是一种共刺激受体分子，是肿瘤坏死因子受体超家族成员5（TNFRSF5），它的配体是CD40L。CD40-CD40L相互作用在激活抗肿瘤免疫反应中起着关键作用，这促使CD40激动剂成为癌症免疫治疗的一个有希望的靶点。
CD40的分布
CD40主要表达于B淋巴细胞、树突状细胞（DC）、单核细胞，朗格汉斯细胞中，它在连接先天免疫和适应性免疫方面发挥着重要作用。
（数据来源 uniprot）
CD40/CD40L检查点的分子结构
CD40是一种48kDa的I型跨膜蛋白，由193个氨基酸组成。其结构分为细胞外、跨膜和细胞内结构域。其配体CD40L是一种II型跨膜蛋白，CD40L的细胞外结构有利于TNF超家族成员的特征性三聚化。CD40有两种形式：膜CD40（mCD40）和可溶性CD40（sCD40）；一部分mCD40 和sCD40通过胞外结构域中的CRD1自组装成非共价同型二聚体。
展开剩余81%（数据来源 Tang T, et al. Pharmacol Ther. 2021）
CD40/CD40L的信号通路和调控
CD40信号转导主要利用称为TNF受体相关因子的衔接蛋白，从而激活经典和非经典NFκB通路，MAPK途径、PI3K途径以及JAK3/STAT5途径在内的多条下游信号转导途径。这些信号途径在不同细胞类型中引发多样的生物学反应，如促进B细胞和树突细胞的激活、增殖和分化，或在某些细胞中诱导凋亡。
（数据来源 Zhou Y, et al. Cytokine Growth Factor Rev. 2024.）
CD40/CD40L活化在免疫细胞中的作用
树突细胞（DCs）的激活与成熟：CD40的活化在未成熟的DCs上促进了炎症性细胞因子的产生，如IL-1α、IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-8。CD40的活化还上调了共刺激分子（如CD80、CD86）和粘附分子（如CD54、CD58）的表达，共刺激信号可以“授权”树突状细胞在MHC-I分子背景下呈递外源抗原，从而交叉呈递给CD8+ T细胞。
促进B细胞的活化和分化：CD40L与CD40的结合对于B细胞增殖、分化、高亲和力抗体产生、同种型转换、记忆反应和共刺激活性至关重要。T细胞和B细胞之间的CD40/CD40L相互作用也促进了B细胞的共刺激活性，然后B细胞作为有能力的抗原呈递细胞（APC）来启动T细胞。
髓样细胞（如单核细胞和巨噬细胞）活化：CD40/CD40L相互作用调节单核细胞和巨噬细胞的分化、共刺激活性、细胞因子产生和抗微生物活性。
增强T细胞的活化：CD40/CD40L相互作用调节Th1分化。CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）激活和记忆CTL维持通过T细胞和APC之间的双向对话，在免疫反应中提供放大回路。
血小板活化：CD40/CD40L相互作用调节血小板的活化和血小板-白细胞聚集，这种相互作用在血栓形成和组织炎症中起重要作用。
调节肿瘤细胞的生长和凋亡：CD40/CD40L相互作用在某些恶性肿瘤细胞中可以促进细胞增殖，但也可以诱导细胞凋亡。
（数据来源 Zhou Y, et al. Cytokine Growth Factor Rev. 2024.）
CD40的靶向治疗策略和机制
CD40激动剂疗法：
1.使用激动剂性CD40单克隆抗体（mAb），如CP-870，893，通过与CD40结合增强CD40/CD40L信号，从而激活免疫细胞。目前有许多在临床阶段的激动剂性CD40单克隆抗体，以及其他治疗方法（如放疗、化疗、免疫检查点阻断和其他免疫调节方法）的联合治疗。
（数据来源 Zhou Y, et al. Cytokine Growth Factor Rev. 2024.）
2. 基因治疗：使用携带CD40L基因的腺病毒（Ad-CD40L）或质粒/信使RNA电穿孔技术，以增加CD40L的表达，进而增强CD40信号。
3. 三聚体可溶性CD40L：利用三聚体形式的可溶性CD40L（如Avrend），模拟CD40L的自然结构，增强与CD40的结合。
CD40拮抗剂疗法：
1. 拮抗剂单克隆抗体：使用拮抗剂性CD40单克隆抗体，如Ch5D12和Bleselumab，阻断CD40/CD40L相互作用。
2. CD40L拮抗剂：使用特定的CD40L拮抗剂，阻断CD40L与CD40的结合。
（数据来源 Tang T, et al. Pharmacol Ther. 2021）
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